La famiglia vive in una classica casa americana circondata da un bel giardino, nella cittadina di Springfield.
I luoghi principali della città sono la centarle nucleare, che inquina le acque della zona con le sue scorie radioattive, ma garantisce il lavoro a molti abitanti (e ad Homer).
La famigia Simpson (come ogni americano e italiano che si rispetti) passa ore e ore davanti alla televisione, guardando al Channel-6, lo show di Krusty il clown (l'idolo di Bart) e il telegiornale locale.
Marge fa la spesa in un piccolo supermercato, denominato Jet Market,  gestito da un’extracomunitario, aperto 24 ore al giorno.

Tra gli amici della famiglia vanno ricordati:
Barney Gumble, amico di Homer, uno scapolone alcolista, (il cui nome ricorda molto "Barney Rubble" l'amico di Fred Flinstone).
Boe Syslak, gestore della taverna dove Homer e Barney si ubriacano. Boe è spesso vittima di scherzi telefonici da parte di Bart.
Ned Flanders, vicino di casa della famiglia Simpson. Uomo tutto casa e chiesa con una famiglia modello (della quale Homer  a volte è  geloso).
Apu Nahasapeemapetilon, un induista gestore del piccolo supermercato (il menzionato Jet Market aperto 24 ore su 24).
Clancy Wiggum, il pigro e goloso commissario della polizia di Springfield.
Waylon Smithers, il portaborse e fedele servitore del principale di Homer Montgomery Burns, l'uomo più avido della terra, disposto a qualsiasi cosa pur di intascare del denaro.
Il sindaco della cittadina è Joe Quimby, un politicante che cambia idea in base alle tendenze della popolazione, per accaparrarsi i voti.

Nella serie hanno fatto apparizioni anche personaggi dello spettacolo, tra gli altri: Paul McCartney e sua moglie Linda, George Harrison, Ringo Starr, Maryl Streep, Magic Johnson, Susan Sarandon, Brooke Shields, Sting, Jack Lemmon, James Taylor, James Brown, i Limp Bizkit.